LEF-1：优于β-Catenin的CTNNB1突变组织免疫组化标志物

经典 Wnt 通路，即 Wnt/β-Catenin 通路，通过 β-Catenin 核转位，借助 TCF/LEF 转录因子启动靶基因。当该通路异常，CTNNB1 基因 3 号外显子发生错义突变时，免疫组化常表现为 LEF-1、β-Catenin 阳性表达。在临床诊断中，β-Catenin 因经济出色（相比基因测序），成为 CTNNB1 突变的常用替代标志物。例如，在胰腺实性假乳头状肿瘤（基于内镜超声引导下细针抽吸的有限标本）、硬纤维瘤病疑难病例诊断，以及散发性子宫内膜癌复发风险评估中均有应用。但 β-Catenin 免疫染色存在局限性，核易位及膜染色核外溢导致的局灶性染色，增加了判读难度。LEF-1 作为 TCF/LEF 基因家族成员、Wnt 信号下游介质，可与入核的 β-Catenin 相互作用，理论上能完全替代 β-Catenin 作为 CTNNB1 突变标记物。Hewer 等人对 130 例子宫内膜癌及 26 种其他已知状态的肿瘤分析显示：130 例子宫内膜癌中，25 例（19%）存在 CTNNB1 外显子 3 突变；42 例 β-Catenin 阳性病例中，26 例 LEF-1 阳性，且 LEF-1 阳性病例均伴随 β-Catenin 阳性。研究证实，CTNNB1 突变状态与 β-Catenin、LEF-1 免疫染色显著相关（p<0.001），其中 β-Catenin 预测 CTNNB1 突变准确率 76%（敏感性 72%，特异性 77%），LEF-1 准确率达 85%（敏感性 64%，特异性 90%），凸显 LEF-1 在筛查中的优势。此外，LEF-1 在 54% 的病例（n=70）中更易判读，45% 的病例（n=58）判读难度与 β-Catenin 相当，仅 2 例存在判读困难（图1）。在纤维瘤病、胰腺实性假乳头状肿瘤等常见 CTNNB1 突变肿瘤中，LEF-1 核染色于低倍镜下即可清晰识别（图2）。β-Catenin 和 LEF-1 免疫组化均与子宫内膜癌患者的无复发生存期（RFS）显著相关（p<0.05），但仅 LEF-1 可预测总生存期（OS）（p<0.05），而 β-Catenin 与 OS 无统计学关联（p=0.13）（图 3）。    此外，LEF-1 在所有组织中存在内部阳性对照（如 T 细胞），其阳性特征为核染色，而大多数非肿瘤上皮细胞和基质细胞无核染色，因此在日常检测中比 β-Catenin 更易评估。LEF-1 作为慢性淋巴细胞性白血病的诊断标志物已在免疫组织化学实验室广泛应用，鉴于其敏感性和特异性优于 β-Catenin，有望在子宫内膜癌及其他相关肿瘤中作为 CTNNB1 突变的出色免疫组化标记物。抗体信息